Aurora Microplates的扁桃體類器官，助力人類免疫學(xué)研究

對很多人而言，切除扁桃體是一段難忘的童年經(jīng)歷：喉嚨腫痛、一場小手術(shù)、一碗甜甜的冰淇淋，還有不用上學(xué)的輕松時(shí)光。在美國，每年有超過50萬人接受扁桃體切除術(shù)，以此治療反復(fù)咽喉感染以及睡眠呼吸障礙問題。這顆橄欖大小的組織，可不只是頻頻惹麻煩的“病灶"，它更是免疫細(xì)胞發(fā)育成熟的淋巴器官。

加州大學(xué)歐文分校免疫學(xué)家莉薩·瓦加爾，在2021年?duì)款^培育出了扁桃體類器官。

“孩子們做扁桃體切除手術(shù)十分普遍，而扁桃體組織中富含大量T細(xì)胞與B細(xì)胞。"莉薩·瓦加爾說道。彼時(shí)她還是斯坦福大學(xué)的博士后研究員，跟隨免疫學(xué)家馬克·戴維斯開展研究。這一發(fā)現(xiàn)讓她萌生了一個(gè)想法：將術(shù)后本會被丟棄的扁桃體組織加以利用，以此培育免疫類器官。

2021年，瓦加爾與戴維斯團(tuán)隊(duì)搭建的這套培養(yǎng)體系，成功復(fù)刻了天然扁桃體的細(xì)胞互動模式與組織結(jié)構(gòu)，打造出可用于研究免疫應(yīng)答的體外實(shí)驗(yàn)平臺。此后，包括兩位研究者在內(nèi)的眾多科研人員，紛紛借助扁桃體類器官開展各類研究，探索疫苗免疫反應(yīng)、淋巴細(xì)胞功能，以及新冠病毒等病原體引發(fā)的感染機(jī)制。

看到越來越多同行將扁桃體類器官應(yīng)用于不同研究方向，瓦加爾倍感欣喜：“能看到大家用上我研發(fā)的實(shí)驗(yàn)工具，我由衷地開心。"

模擬人體適應(yīng)性免疫，打造優(yōu)質(zhì)體外研究平臺

研究團(tuán)隊(duì)借鑒了胸腺器官培養(yǎng)的技術(shù)思路，完成了扁桃體類器官的構(gòu)建。他們先將扁桃體組織拆解為單個(gè)細(xì)胞，再讓這些細(xì)胞在培養(yǎng)環(huán)境中重新聚集、生長，最終形成結(jié)構(gòu)完整的類器官。

研究人員用減毒活流感疫苗刺激扁桃體類器官，觀察其產(chǎn)生的免疫變化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，疫苗會促使B細(xì)胞逐步成熟，并最終合成、分泌流感特異性抗體。當(dāng)科研人員對接觸抗原后的類器官進(jìn)行結(jié)構(gòu)觀測時(shí)，看到淋巴細(xì)胞的排布方式，和機(jī)體發(fā)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答時(shí)，淋巴器官內(nèi)的細(xì)胞分布高度相似。

不僅如此，該類器官還能實(shí)現(xiàn)淋巴器官的核心功能，體細(xì)胞高頻突變便是其中之一。在此過程中，免疫球蛋白會發(fā)生基因突變，進(jìn)而生成對抗原結(jié)合能力更強(qiáng)的抗體。瓦加爾與戴維斯團(tuán)隊(duì)還針對新冠候選疫苗開展測試，結(jié)果顯示，培養(yǎng)體系內(nèi)同樣能產(chǎn)生對應(yīng)的特異性抗體。

一系列實(shí)驗(yàn)充分證明，這套模型具備淋巴器官的核心特征，是研究人體免疫應(yīng)答的優(yōu)質(zhì)臨床前體外平臺。長久以來，免疫學(xué)研究大多依賴小鼠模型，但動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)論往往無法直接適用于人體組織，而扁桃體類器官的出現(xiàn)，為科研工作者提供了全新的研究選擇。如今，依托這種“培養(yǎng)皿中的人體淋巴器官"，諸多懸而未決的免疫學(xué)問題有了新的解答思路。

多元應(yīng)用場景：從疫苗研發(fā)到自身免疫病探索

新冠疫情期間，科研人員利用扁桃體類器官，解析新冠病毒引發(fā)的基因與代謝變化，同時(shí)借助該模型評估各類抗病藥物的效果。此后，瓦加爾團(tuán)隊(duì)又利用這類器官，對比不同流感疫苗抗原激活淋巴細(xì)胞的差異——包括免疫反應(yīng)強(qiáng)度、活化細(xì)胞種類以及細(xì)胞功能區(qū)別，這也印證了扁桃體類器官在疫苗設(shè)計(jì)研發(fā)領(lǐng)域的巨大應(yīng)用潛力。

除疫苗相關(guān)研究外，扁桃體類器官的應(yīng)用邊界還在不斷拓展。“不少研究者正用它探究組織駐留免疫細(xì)胞的基礎(chǔ)生物學(xué)特性。"瓦加爾介紹道。借助該模型，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)某一類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞源自兩種不同細(xì)胞譜系，這一成果有望為自身免疫病的治療開辟新方向。戴維斯團(tuán)隊(duì)也依托扁桃體類器官，厘清了不同亞型T細(xì)胞相互協(xié)作、抑制自身免疫反應(yīng)的作用機(jī)制。

當(dāng)然，這款體外模型并非無缺。它無法全復(fù)刻生物體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞交互過程，這是目前難以突破的局限。瓦加爾坦言：“持續(xù)優(yōu)化體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪直匾F(xiàn)階段，我們距離構(gòu)建出能夠完整模擬活體動物免疫系統(tǒng)的模型，還有很長一段路要走。"

目前，科研團(tuán)隊(duì)正著手研發(fā)免疫器官芯片系統(tǒng)。該系統(tǒng)整合活體細(xì)胞與灌注腔室，能夠更精準(zhǔn)地還原組織生理狀態(tài)，進(jìn)一步彌補(bǔ)現(xiàn)有類器官模型的不足。

即便存在短板，扁桃體類器官依舊攻克了人類免疫學(xué)研究的一大難題。以往人體免疫學(xué)研究多局限于觀察分析，難以開展機(jī)制性實(shí)驗(yàn)，而這套平臺改變了這一局面。

瓦加爾表示：“有了這套可開展機(jī)制研究的平臺，我的科研工作迎來了巨大突破。動物模型早已發(fā)展出各類成熟的研究工具，如今我們也能針對人體開展同類機(jī)制探究，這著實(shí)令人振奮。"

專業(yè)名詞注釋

1. 類器官：利用人體組織細(xì)胞在體外培養(yǎng)而成的三維微型器官，結(jié)構(gòu)與功能貼近真實(shí)人體器官，是前沿體外研究模型。

2. T細(xì)胞/B細(xì)胞：人體核心免疫細(xì)胞，分別負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫與體液免疫，共同抵御病原體入侵。

3. 體細(xì)胞高頻突變：免疫系統(tǒng)優(yōu)化抗體能力的關(guān)鍵過程，讓抗體更精準(zhǔn)地識別、結(jié)合病菌。

4. 適應(yīng)性免疫：人體后天形成的特異性免疫，也是疫苗發(fā)揮防護(hù)作用的核心原理。

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